Predictive medicine, pharmacogenetics and society: the presence and the future

Pr Franck Broly, Unité de Génopathies, Pharmacotoxicogénétique et Dépistage Périnatal, Pôle de Biochimie et Biologie Moléculaire, Centre de Biologie et Pathologie, Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lille, 5900 Lille Cedex

Pharmacogénétique moléculaire: données actuelles, applications et perspectives

Les médicaments, même lorsqu'ils sont prescrits selon les règles, sont paradoxalement une cause importante de morbidité et de mortalité. Les résultats d'études rétrospectives montrent par exemple qu'aux USA, les effets indésirables aux médicaments sont responsables de l'hospitalisation de plus de 2 000 000 de personnes par an pour un coût annuel indirecte de plus de 350 milliards de dollars et sont à l'origine du décès de plus de 100 000 personnes, ce qui place la thérapeutique médicamenteuse au 4° rang des causes de mortalité dans ce pays. En France, selon un rapport récent de l’agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, la iatrogénie médicamenteuse serait responsable d'environ 128 000 hospitalisations, pour un coût global de 320 millions d'euros.

De nombreux facteurs physiologiques, pathologiques et environnementaux peuvent être responsables d’anomalies de réponses aux médicaments. Il est cependant parfaitement établi aujourd’hui qu’une part, loin d’être négligeable, de ces anomalies est héréditaire, liée à des différences interindividuelles de la structure du locus et\ou de la séquence de gènes. Cette idée que l’hérédité puisse influencer la réponse aux médicaments est ancienne. Elle a pris un véritable essor à la fin des années cinquante avec la démonstration du caractère héréditaire d'accidents thérapeutiques consécutifs à la prise de médicaments

Depuis et grâce à l'application d'outils provenant en particulier de la biologie moléculaire et de l'immunochimie, des progrès considérables ont pu être réalisés dans la compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine de ces phénomènes. De nombreux gènes impliqués dans la survenue d’effets anormaux de médicament ont été localisés, clonés, séquençés et des anomalies de la séquence nucléotidique de gènes et/ou de la structure du locus de ces gènes ont été identifiés. Parallèlement, des techniques permettant de détecter ces anomalies génétiques chez des patients, ont été développées. Les possibilités offertes aux cliniciens par ces nouvelles techniques, sont remarquables. Lorsqu’elles sont appliquées rétrospectivement, elles leur permettent de comprendre pourquoi certains de leurs patients ont développé des effets indésirables, une toxicité ou une inefficacité thérapeutique à des médicaments d'usage courant et/ou d'intérêt thérapeutique majeur. Lorsqu‘elles sont appliquées prospectivement, avant la mise en route d’un traitement médicamenteux, elles leur permettent surtout d'identifier les individus à risque, de modifier et/ou adapter la prescription et les modalités de surveillance du traitement médicamenteux au statut génétique des patients, et d’éviter la survenue d’accidents thérapeutiques. Plusieurs de ces techniques sont actuellement proposées par des unités de Pharmacogénétique Moléculaire Hospitalière Françaises. Celle permettant d'identifier les patients déficitaires en thiopurine-S-méthyltransférase responsable d’un risque d’hématotoxicité sévère, et parfois fatale, de doses conventionnelles de médicaments thiopuriniques représente probablement l’un des meilleurs exemples des possibilités qu’offrent ces nouvelles techniques.

L’impact clinique global de ces techniques est encore quantitativement limité et de nombreuses questions d’ordre organisationnel, éthique, juridique, technique, social et économique les concernant restent également à résoudre, mais il s’agit déjà d’une révolution dans l'utilisation de certains médicaments. A terme, la multiplication prévisible de ces techniques et de leur champ d’application, liée à l'avancée rapide des connaissances dans le domaine tant sur le plan cognitif que méthodologique et le transfert progressif à des laboratoires hospitaliers d’un nombre croissant de ces techniques dont la simplicité d'emploi, la rapidité, et l'efficacité ne cesseront d'être amélioré, devrait permettre d'améliorer l’efficacité et la sécurité d’utilisation d’un grand nombre de médicaments et de limiter le problème de santé publique que les anomalies de réponses aux médicaments posent actuellement.

Cette conférence résumera les connaissances actuelles dans ce domaine, développera quelques exemples d’applications pratiques et en évoquera les perspectives.

Handout SGIM 2008

27.06.2008 - dde