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Wirksamkeit von Donepezil bei milder kognitiver Funktionsstörung

Eine grosse randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multizenterstudie.

Titel

Vitamin E and Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive Impairment.

 

Autoren

Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, Bennett D, Doody R, Ferris S, Galasko D, Jin S, Kaye J, Levey A, Pfeiffer E, Sano M, van Dyck CH, Thal LJ; Alzheimer’s Disease Cooperative Study Group.

 

Quelle

NEJM 2005;352:2379-2388. Epub 2005 Apr 13

 

Abstract

 

 

Fragestellung 

Die Alzheimer Disease Study Gruppe (ADCS) untersuchte, ob Donepezil, einer der am häufigsten verwendeten Cholinesterasehemmer, die Diagnose Alzheimerdemenz bei Patienten mit milder amnestischer Funktionsstörung herauszögern kann.

 

Hintergrund

Zwischen normalem geringem Funktionsverlust von höheren Hirnleistungen, insbesondere der Gedächtnisfunktion, und beginnender Demenz besteht ein fliessender Übergang. Verschiedene Studien zeigten, dass bei Patienten mit milder amnestischer Funktionsstörung die Alzheimerprogressionsrate mit 10-15% pro Jahr höher ist als bei der normalen Population (1-2%/Jahr). Ca. 80% der Patienten mit milder amnestischer Funktionsstörung werden innerhalb von 6 Jahren an einem Morbus Alzheimer erkranken. Bei Apolipoprotein Epsilon4 (APO-E) Trägern ist die Progression zur Demenz noch bedeutend schneller. Kann Donepezil den Demenzbeginn aufschieben?

 

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multizenterstudie.

 

Setting

769 Patienten aus 69 Institutionen wurden in die Studie randomisiert.

 

Einschlusskriterien

Kriterien für eine milde amnestische Funktionsstörung waren: schleichender Beginn mit kontinuierlicher Krankheitsprogression, reduzierte Gedächtnisleistung, Logical Memory delayed-recall Score 1.5-2 Standardabweichungen unter der Norm, klinisches Demenzrating (CDR) 0.5, Minimentalstatus 24-30 (MMSE) und Alter zwischen 50 und 99.

 

Intervention

Die Patienten erhielten täglich entweder:

  • Vit-E-Gruppe (2’000 IU Vitamin E, Placebodonepezil und Multivitamin)
  • D-Gruppe: (10 mg Donepezil, Placebovitamin E, Multivitamin)
  • P-Gruppe (Placebodonepezil, Placebovitamin E und Multivitamin)

Die initiale Donepezildosierung betrug 5 mg/Tag, welche nach 6 Wochen auf 10 mg/Tag gesteigert wurde. Die initiale Vit-E-Dosierung betrug 1’000 IU/Tag, nach 6 Wochen 2’000 IU/Tag.

 

Primärer Endpunkt

Die Zeit bis zur Entwicklung eines Morbus Alzheimer.

 

Sekundäre Endpunkte

Die Auswertung verschiedener Werteskalen, z.B. MMSE, globaler CDR.

 

Beobachtungsdauer

Drei Jahre.

 

Resultate

Basisdaten

790 Patienten wurden randomisiert. Bei 214 Patienten war die amnestische Funktionsstörung progredient und endete in einer Demenz. Davon wurden 212 als mögliche oder sichere Alzheimerdemenzen klassifiziert. Die Progressionsrate betrug 16%/Jahr.

 

Gruppenvergleich der Endpunkte

Das Progressionsrisiko war in der Donepezilgruppe während des 12-monatigen Follow-ups niedriger als in der P-Gruppe. 38 Patienten der P-Gruppe waren progredient im Vergleich zu 33 in der Vit-Gruppe respektive 16 in der D-Gruppe. In Bezug auf den 3-Jahres Follow-up bestand diese signifikante Differenz nicht mehr (73, 76 resp. 63).

 

In Bezug auf die sekundären Endpunkte profitierten die Patienten während den ersten 18 Monaten von Vit E hinsichtlich Sprache, Ausführung und genereller kognitiver Skalen. Die D-Gruppe profitierte hinsichtlich MMSE, CDR, globalem Deteriorationsscore (Verfallsentwicklung), Gedächtnis, Sprache und Anderem.

 

76% der APO-E Träger waren progredient. 136 der Träger waren in der P-Gruppe, 147 in der D-Gruppe und 141 in der Vit-Gruppe. Donepezil reduzierte das Progressionsrisiko im Vergleich zu Placebo oder Vit E signifikant um 33% während des 3-jährigen Follow-ups.

 

Nebenwirkungen

230 der Studienteilnehmer brachen die Studie während des Verlaufes ab. 92 der D-Gruppe, 72 der Vit-Gruppe und 66 aus der P-Gruppe. Die 23 während des Verlaufs dokumentierten Todesfälle standen in keinem Zusammenhang mit der Studienmedikation.

 

Diskussion durch die Autoren

Diese Studie zeigt, dass mit Donepezil die klinische Diagnose M. Alzheimer hinausgezögert werden kann. Donepezil wirkt im Vergleich zum Placebo insbesondere in den ersten 12 Monaten. In der Sekundäranalyse kam zu Tage, dass vor allem APO-E-Träger von Donepezil profitieren. Die Risikoreduktion war auch 36 Monate nach Therapiebeginn noch vorhanden. Die Resultate der kognitiven und globalen Wertskalen unterstützten diese primären Outcome-Ergebnisse.

 

Die Primäranalyse der 3 Jahre zeigten, dass zwischen den 3 Therapiegruppen hinsichtlich Progression zum M. Alzheimer kein signifikanter Unterschied bestand. Aufgrund grosser Variationen der Therapieeffekte während der 3 Jahre wurden vordefinierte Subgruppenanalysen durchgeführt. Diese 6-monatlichen Analysen zeigten, dass Vitamin E keinen Effekt auf die Entwicklung eines M. Alzheimers ausübt, dass jedoch Donepezil im Vergleich zu Placebo in den ersten 12 Monaten eine reduzierte Demenzprogression zur Folge hatte. Die kognitive Funktion nahm unter Donepezil innerhalb der ersten 6-18 Monate kaum ab, danach aber im gleichen Ausmass wie bei der P-Gruppe. Die beobachtete relative Risikoreduktionsrate von 58% im ersten Jahr und 36% im 2. Jahr war klinisch signifikant.

 

Patienten, die APO-E Träger sind, tragen ein hohes Alzheimerrisiko. Bei 76% der Träger brach die Krankheit innerhalb des beobachteten Zeitraums aus. Diese profitierten nicht nur innerhalb der ersten 12 Monate von Donepezil, sondern auch noch 24 und 36 Monate nach Therapiebeginn.

 

Die Behandlung mit Vit E oder Donepezil führte zu keinen unerwarteten Nebenwirkungen. Teilnehmer der D-Gruppe brachen die Therapie leicht häufiger ab als solche der Vit- oder P-Gruppe, dies aufgrund des bekannten Nebenwirkungsspektrums (gastrointestinale Probleme, Schlafstörung, Muskelkrämpfe).

 

Obwohl Vitamin E ein Antioxidans ist scheint es keinen Effekt auf die Progression «Gedächtnisstörung bis zur Demenz» aufzuweisen.

 

Zusammenfassender Kommentar

Donepezil ist nicht nur bei vorhandener Alzheimerdemenz hinsichtlich Symptomverbesserung (globale Wahrnehmung, Sprache, Gedächtnisleistung, täglicher Aktivitäten) eine wirksame Substanz (Boada-Rovira M, Drugs Aging 2004;21(1):43-53). Die vorliegende Studie zeigt, dass Donepezil im Vergleich zu Placebo die Progression zu einer manifesten Alzheimererkrankung hinauszögern kann. Insbesondere die APO-E-Träger profitieren von Donepezil hinsichtlich der Verzögerung. Ob nun alle Patienten mit milder amnestischer Funktionsstörung eine Genotypisierung erfahren sollen, muss erst noch besprochen werden. Kontrollierte Studien, die den Effekt von Donepezil bei APO-E-Trägern respektive Nichtträgern untersuchten, fehlen noch.

Werden die mit Cholinesterasehemmern erreichten Resultate ein bisschen kritischer unter die Lupe genommen und deren Wirkung mit jener von Ginkgo biloba verglichen, bestehen zwischen den beiden Stoffgruppen nur geringe Wirksamkeitsunterschiede. Die Progression der kognitiven Funktionsstörung lässt sich mit beiden Stoffen um 5-12 Monate herausgezögert, wobei nach Beendigung der Cholinesterasehemmertherapie eine schnelle Umkehr des Therapieerfolgs eintritt, was bei Ginkgo biloba nicht beobachtet wurde. Ausserdem sind die Nebenwirkungsraten und Therapiekosten von Cholinesterasehemmern im Vergleich zu Ginkgo biloba um ein Vielfaches erhöht.

 

Ein wichtiger Punkt bei der Demenzbehandlung ist ausserdem die Interaktion zwischen Arzt und Patient. Der Zuwendungseffekt trägt zu einem wesentlichen Therapieeffekt beim Demenzkranken bei. Zwischen Ärzten und Patienten wird deshalb hinsichtlich Therapiebenefit, Kosten, Nebenwirkungen und präventivem Potential der Substanzen sicher eine Diskussion entstehen. Was wann verabreicht werden soll, muss individuell evaluiert und abgewogen werden.

 

 

Besprechung von Dr. med. Susanne Schnorf-Huber, FMH Innere Medizin, Mediscope Knowledge Center.

NEJM 2005;352:2379-2388 - R. C. Petersen et al

02.08.2005 - dde

 
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