Atorvastatin bei Rheumatoider Arthritis

Fragestellung 

Wirksamkeit von Atorvastatin bei rheumatoider Arthritis in Hinblick auf Entzündungsaktivität und Veränderung des kardiovaskulären Risikos.

Hintergrund

Die Rheumatoide Arthritis ist mit einem deutlich erhöhten Risiko an Morbidität und Mortalität von kardiovaskulären Erkrankungen verbunden. Dieses ist nebst den klassischen Risikofaktoren am ehesten durch den zugrundeliegenden entzündlichen Prozess bedingt. Durch ihre Wirkung auf den Lipidmetabolismus werden Statine erfolgreich zur Prävention von kardiovaskulären Krankheiten eingesetzt. Neuere Daten belegen eine zusätzliche antiinflammatorische Wirkung von Statinen durch verschiedene Mechanismen. In der vorliegenden Studie soll ein Einfluss von Atorvastatin auf die entzündliche Aktivität bei Rheumatoider Arthritis und auf das bestehende kardiovaskuläre Risiko untersucht werden.

Methoden

Studiendesign

Doppelblinder, randomisierter Vergleich von Atorvastatin gegenüber Placebo über 6 Monate bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis unter konventioneller Basistherapie.

Setting

Randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie an einem Einzelzentrum.

Einschlusskriterien

116 Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis (ACR-Kriterien) unter seit mindestens 3 Monaten bestehender Basistherapie wurden randomisiert.

Ausschlusskriterien

• Unmöglichkeit zu informed consent
• Diabetes
• Familiäre Hypercholesterinämie
• Risiko eines koronaren Ereignisses > 3% pro Jahr
• Bestehende lipidsenkende Behandlung
• Frühere Nebenwirkungen auf Statine
• Orale Prednisolondosis > 10 mg/Tag
• Klinisch signifikante Nierenerkrankung
• ALAT, ASAT oder CK > 2x oberer Normwert

Intervention

Atorvastatin 40 mg täglich (n = 58) oder Placebo (n = 58).

Bestehende Basistherapeutika wurden in unveränderter Dosierung weiterverabreicht; Einnahme von NSAR sowie die intraartikuläre oder intramuskuläre Verabreichungen von Steroiden wurden erlaubt und registriert. Diese parenteralen Injektionen waren allerdings 4 Wochen vor den vorgesehenen klinischen Untersuchungen nach 3 und 6 Monaten verboten.

Primärer Endpunkt

Änderungen des DAS28 (Disease Activity Score), eines validierten Krankheitsaktivitätsindexes, welcher nebst Anzahl geschwollener und druckdolenter Gelenke die Blutsenkungsreaktion, den «patient-assessed global score» und den VAS Schmerzscore berücksichtigt. Das Ansprechen des DAS28 wurde gemäss EULAR-Kriterien berechnet (kein – mässig - gut). Intention-to-treat Analyse.

Sekundäre Endpunkte

• Labor-Parameter: BSR, CRP, IL-6, Plasmaviskosität, Lipide, Lipoproteine, Fibrinogen, von Willebrand Faktor, soluble intercellular adhesion molecule 1 (als Marker endothelialer Aktivierung)
• Klinische Parameter: Morgensteifigkeit, Anzahl druckdolenter und geschwollener Gelenke, VAS Schmerzscore, patient global assessment, modified health assessment questionnaire

Beobachtungsdauer

Sechs Monate.

Resultate

Basisdaten

116 von 177 gescreenten Patienten wurden randomisiert. 5 Patienten in der Atorvastatingruppe und 13 Patienten in der Placebogruppe haben die Studie vorzeitig beendet (als fehlendes Ansprechen bezüglich primärem Endpunkt charakterisiert).

Patienten

Das Durchschnittsalter war 56 Jahre. Im Vergleich zur Placebogruppe hatten durch Zufall mehr Patienten in der Atorvastatingruppe Methotrexat als vorbestehendes Basistherapeutikum (15 vs. 29). Disease Activity Score (DAS28) im Durchschnitt 5.78 bei Patienten in der Atorvastatingruppe und 5.88 in der Placebogruppe.

Gruppenvergleich der Endpunkte

• Abnahme des Disease Activity Score (DAS28): -0.50 (-0.75 bis -0.25) unter Atorvastatin gegenüber 0.03 (-0.23 bis 0.28) unter Placebo (p = 0.004). Gemäss EULAR-Kriterien hatten 18/58 Patienten (31%) unter Atorvastatin ein mässig bis gutes Ansprechen des DAS28 vs. 6/58 Patienten (10%) unter Placebo. Übrige Patienten kein Ansprechen.
• Abnahme von CRP und BSR um 50% bzw. 28% im Vergleich zu Placebo (p < 0.0001 bzw. p = 0.005).
• Anzahl geschwollener Gelenke -2.69 im Vergleich zu Placebo -0.64 (95% CI -3.67 bis -0.64,
  p = 0.0058); kein Effekt auf andere klinische Parameter der Krankheitsaktivität.
• Signifikante Reduktion von Gesamtcholesterin, LDL und Triglyceride in der Atorvastatingruppe (p < 0 0001).

Diskussion durch die Autoren

Atorvastatin zeigt eine deutliche Suppression von Akutphasen-Parameter und eine signifikante Abnahme der Anzahl geschwollener Gelenke bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche eine aktive Arthritis trotz bestehender Basistherapie zeigen. Grössere Studien sind nötig um zeigen zu können, ob sich die bescheidenen Änderungen im klinischen Kontext bewähren. Die Daten belegen zusätzlich, dass Statine erfolgreich klassische und neuere kardiovaskuläre Risikofaktoren trotz hochgradiger Entzündung positiv beeinflussen können.

Zusammenfassender Kommentar

Der in dieser kleinen Studie bei Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis gezeigte, bei aller Signifikanz nur ganz leichte Effekt von Atorvastatin auf den Krankheitsaktivitäts-Index «DAS28» rechtfertigt den Einsatz von Statinen als Basistherapeutika zum jetzigen Zeitpunkt nicht. Da die Rheumatoide Arthritis als kardiovaskuläres Risikofaktor gelten darf (kardiovaskuläre Ereignisse machen die wichtigste Mortalitätsursache bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis aus), ist eine aggressive Behandlung von bestehenden klassischen Risikofaktoren, und in diesem Rahmen auch die Behandlung der Dyslipidämie mit Statinen, sinnvoll.

Grosse, multizentrische Studien werden den Beweis erbringen müssen, inwieweit Statine in Kombination mit bewährten Basistherapeutika bei Rheumatoider Arthritis die Krankheitsaktivität und die Komorbiditäten tatsächlich relevant reduzieren können. Dabei ist besonders auch auf die eventuelle Potenzierung von Nebenwirkungen dieser Komedikationen zu achten (z.B. Hepatotoxizität).

Besprechung von Dr. med. Adrian Ciurea, Rheumaklinik und Institut für Physikalische Medizin, Universitätsspital Zürich.