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Phase II-Studie mit Atrasentan
 
EndothelinA-Rezeptor Blockierung beim hormonrefraktären Prostatakarzinom.

Titel

Effect of Endothelin-A Receptor Blockade With Atrasentan on Tumor Progression in Men With Hormone-Refractory Prostate Cancer: A Randomized, Phase II, Placebo-Controlled Trial.

 

Autoren

Carducci MA, Padley RJ, Breul J, Vogelzang NJ, Zonnenberg BA, Daliani DD, Schulman CC, Nabulsi AA, Humerickhouse RA, Weinberg MA, Schmitt JL, Nelson JB.

 

Quelle

J Clin Oncol  2003 Feb 15;21(4):679-89

 

Abstract

 

 

Fragestellung 

Kann Atrasentan, ein selektiver EndothelinA-Rezeptor-Antagonist, die Progression des hormonrefraktären Prostatakarzinoms verzögern und wie sicher ist die klinische Anwendung?

 

Hintergrund

Beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom ist die Therapie der Wahl ein chirurgischer oder medikamentöser Androgenentzug. Nach initialem Ansprechen wird das Prostatakarzinom fast immer hormonrefraktär mit Metastasierung ins Skelett und einer medianen Überlebenszeit von 20 Monaten. Erhöhte Konzentrationen des Peptides Endothelin-1 und dem EndothelinA-Rezeptor lassen sich im primären Prostatakarzinom und den Metastasen nachweisen. Atrasentan ist ein selektiver EndothelinA-Rezeptor-Antagonist, der die Proliferation von Prostatakarzinomzellen hemmt. In Phase I-Studien erwies sich Atrasentan als nebenwirkungsarm und zeigte eine lineare, konzentrationsabhängige Pharmakokinetik mit einer hohen Bioverfügbarkeit.

 

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, multizentrische, placebokontrollierte Phase II-Doppelblindstudie. Es erfolgte eine Analyse nach dem Intention-to-treat Prinzip. In einer zweiten Auswertung wurden nur Patienten berück-sichtigt, die während der Studie alle erforderlichen Kriterien, wie z.B. Einhalten der Testdosis, erfüllten.

 

Setting

288 asymptomatische Patienten mit hormonrefraktärem, metastasierendem Prostatakarzinom, rekrutiert aus 74 Zentren in Europa und den USA.

 

Einschlusskriterien
  • Refraktär auf Androgenablation: PSA-Anstieg von Ž 5 ng/ml oder zweimaliger PSA-Wert > 20 ng/ml mindestens 4 Wochen nach Absetzen der Therapie mit einem nichtsteroidalen Antiandrogen
  • Lebenserwartung > 6 Monate
  • Keine Analgesie mit Opiaten nötig
Ausschlusskriterien
  • Fehlender PSA-Anstieg
  • Metastasen des ZNS oder der Leber
  • Migräne, chronische Kopfschmerzen oder chronische Infektion
Intervention

3 randomisierte Gruppen erhielten 2.5 mg Atrasentan, 10 mg Atrasentan oder Placebo jeweils 1 x täglich per os.

 

Primäre Endpunkte

Tumorprogression: Auftreten neuer Metastasen, therapiebedürftiger Schmerzen oder Tod.

 

Sekundäre Endpunkte

PSA-Progression: zweimal PSA-Anstieg Ž 50% über Basiswert, gemessen in einem Abstand von mindestens 2 Wochen.

 

Beobachtungsdauer

20 Monate.

 

Resultate

Basisdaten

Die 3 Gruppen zeigten hinsichtlich demographischen und klinischen Ausgangswerten keine signifikanten Unterschiede.

 

Patienten

Von den 288 randomisierten Patienten erfüllten nachträglich 44 Patienten die Kriterien nicht.

 

Gruppenvergleiche

Die Intention-to-treat Analyse ergab keine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Intervalls. In der selektionierten Gruppe, d.h. nach Ausschluss der 44 Patienten, war die mediane Zeit bis zur Progression unter 10 mg (129 vs 196 Tage, p = 0.021) und 2.5 mg Atrasentan (129 vs 184 Tage, p = 0.035) im Vergleich zum Placebo signifikant länger. Die PSA-Progression konnte mit 10 mg Atrasentan von 71 auf 155 Tage (p = 0.002) verzögert werden. Kopfschmerzen, Rhinitis, periphere Ödeme und Dyspnoe waren die häufigsten Nebenwirkungen. Bezüglich Lebensqualität zeigten sich keine Differenzen in der Behandlung mit Atrasentan und Placebo.

 

Diskussion durch die Autoren

Eine Tumor- und PSA-Progression kann unter Erhaltung der Lebensqualität mit 10 mg Atrasentan verzögert werden. Die Nebenwirkungen werden der vasoaktiven Eigenschaft von Atrasentan zugeschrieben, waren aber mild, reversibel und gut therapierbar. Wegen des geringen Nebenwirkungsspektrums erachten die Autoren bereits eine Behandlung früher Tumorstadien als gerechtfertigt. Um den klinischen Nutzen weiter zu untersuchen, laufen zur Zeit Phase III-Studien.

 

Zusammenfassender Kommentar

Die Blockierung der Endothelinachse stellt einen neuen medikamentösen Ansatz dar in der Behandlung der Progression des hormonrefraktären Prostatakarzinoms. Trotz einer Tendenz liess sich keine signifikante Verzögerung unter Berücksichtigung der gesamten Studienpopulation erzielen. Eine Verlängerung des Intervalls um ca. 50% oder 50-60 Tage, zeigte sich lediglich bei der selektionierten Patientengruppe. Prozentual gesehen fällt der Effekt ins Gewicht, bei der kurzen Zeitspanne ist die Verlängerung letztendlich nicht allzu lang. Das widerspiegelt den aggressiven Charakter und die schwierige Therapie des Prostatakarzinoms im fortgeschrittenen Stadium.

 

In der sonst palliativen Situation lässt sich ohne Verlust an Lebensqualität und bei tolerablen Nebenwirkungen eine Therapie mit Atrasentan befürworten, gegebenenfalls auch in Kombination mit Zytostatika oder Bisphosphonaten.

 

Resultate aus grösseren Phase III-Studien müssen sicher abgewartet werden. Sollte sich dieser Trend bestätigen, könnte Atrasentan eine Rolle in der Behandlung des hormonrefraktären Prostatakarzinoms einnehmen.

 

Besprechung von Dr. med. Daniel Peternac, Urologische Universitätsklinik, Inselspital, Bern

 


J Clin Oncol 2003 Feb 15;21(4):679-89 - M. A. Carducci et al

23.02.2004 - dde


 
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