Kurze Zusammenfassung zu wichtigen Fragestellungen

Prävention und Rehabilitation

Patienten mit Herzleiden, insbesondere mit einer koronaren Herzkrankheit, sollten heutzutage aus prognostischen Gründen eine ganze Medikamentenpalette einnehmen. So besteht die Basistherapie meist aus einem Thrombozytenaggregationshemmer, in der Regel Azetylsalizylsäure, gegebenenfalls mit kombinierter Clopidogrelgabe, und einem Betablocker. Viele Patienten benötigen auch noch einen ACE-Hemmer, andere Antihypertensiva, einen Cholesterinsenker, orale Antidiabetika, oder Antiarrhythmika, von der Behandlung etwaiger Begleiterkrankungen ganz zu schweigen. Unter diesen Umständen ist es nicht verwunderlich, dass bei etlichen Patienten Compliance-Probleme bestehen. Einige Ärzte dürften aber auch trotz neuerer Erkenntnisse bewusst auf einen weiteren Ausbau der medikamentösen Therapie ihrer Patienten verzichten, weil die bestehende Therapie ihnen für ihre Patienten bereits viel zu kompliziert erscheint. Diese Situation ist bedauerlich, da der Nutzen der einzelnen Medikamente inzwischen klar belegt ist und deren systematischer Einsatz zu einer deutlichen Verringerung sowohl der Mortalität als auch der Morbidität der koronaren Herzkrankheit führen sollte.

Sowohl um die medikamentöse Behandlung herzkranker Patienten zu vereinfachen als auch zur Verbesserung der Primärprävention hatten britische Kardiologen daher letztes Jahr vorgeschlagen, die wichtigsten Herzkreislaufmittel in einer einzigen Tablette zusammenzufassen, wobei aus Kostengründen primär Generika berücksichtigt werden sollten. Das Konzept dieser «Polypille» gab seither viel zu reden, und stiess auch in München auf reges Interesse. Über die Zusammensetzung der Polypille besteht noch keine Einigung. Die Urheber des neuen Konzepts wollen gleich sechs Wirkstoffe in einer Tablette vereinen: drei halbdosierte Blutdrucksenker (z.B. ein Thiazid-Diuretikum, einen Betablocker und einen ACE-Hemmer), ein Statin, Azetylsalizylsäure und Folsäure, und plädieren dafür, allen Personen vom 55. Lebensjahr an diese Polypille prophylaktisch zu verschreiben, ungeachtet vom individuellen Risiko. Dies sollte den Berechnungen der Autoren zufolge zu einem dramatischen Rückgang der Herzkreislauferkrankungen um bis zu 80% führen, bei einer zwischen 8-15% geschätzten Häufigkeit von Nebenwirkungen.

Die Notwendigkeit und gleichzeitig auch der theoretisch einfache Ansatz zur erfolgreichen Prävention von Herzkreislaufleiden wurde durch die INTERHEART-Studie unterstrichen, aufgrund derer 90% aller Herzinfarkte, und damit weit mehr als erwartet, auf vermeidbare oder heutzutage gut behandelbare Risikofaktoren zurückzuführen sind. In dieser grossen internationalen Studie wurden 15’152 Infarktpatienten aus 52 Ländern mit 14’820 gleich alten Kontrollen verglichen. Unabhängig vom Alter, des Geschlechts und der geographischen oder ethnischen Herkunft konnte die überwältigende Mehrheit aller Herzinfarkte auf neun einfach zu bestimmende Faktoren zurückgeführt werden. Am meisten ins Gewicht fielen dabei ein ungünstiges Lipidprofil (Apolipoprotein B/Apolipoprotein A-1) und der Nikotinkonsum, welche zusammen für etwa 2/3 der Herzinfarkte verantwortlich waren. Ungünstig erwiesen sich ferner ein Diabetes, arterielle Hypertonie, Adipositas, psychosozialer Stress, wenig körperliche Anstrengung und ein geringer Verzehr von Obst und Gemüse, wobei der regelmässige Konsum mässiger Alkoholmengen eine protektive Wirkung hatte. Diese Risikofaktoren schlugen bei jungen Menschen insgesamt viel mehr zu Buche als bei älteren, und interessanterweise fiel die positive Familienanamnese kaum ins Gewicht. Die Fatalität spielt somit kaum eine Rolle, vielmehr könnte durch einschneidende Lebensstilveränderungen theoretisch weltweit die überwiegende Mehrheit der Herzinfarkte vermieden werden.

Kalziumantagonisten rehabilitiert?

Nachdem in den 90er Jahren kurzwirkende Nifedipinpräparate und andere Kalziumantagonisten bei Herzpatienten in Verruf gekommen waren, da sie verdächtigt wurden die Infarktrate und gar die Mortalität zu erhöhen, zeigte nun die ACTION-Studie (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine), dass die zusätzliche Gabe von Nifedipin-GITS (Gastro Intestinal Therapeutic System), einem langwirkenden Präparat, bei Patienten mit stabiler Angina pectoris sicher ist. In dieser randomisierten Doppelblindstudie erhielten 8’000 Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit und Angina pectoris von 292 Zentren entweder Nifedipin-GITS oder Placebo. Nifedipin-GITS reduzierte zudem die Anzahl Hospitalisationen zwecks Koronarrevaskularisation sowie interessanterweise auch wegen Herzinsuffizienz. Ein Überlebensvorteil blieb allerdings aus.

Chlamydia pneumoniae und Atherosklerose – Gnadenstoss für Antibiotikabehandlung

Nachdem frühere Studien eine mögliche Verbindung zwischen der Atherosklerose und einer Infektion mit Chlamydia pneumoniae aufzeigten, wobei erste Interventionsstudien allerdings nicht konklusiv ausfielen, hoffte man durch eine langdauernde antibiotische Behandlung die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen senken zu können. In den PROVE-IT- und ACES-Studien wiesen allerdings Patienten die längerfristig Antibiotika nach Herzinfarkt erhielten das gleiche Rezidivrisiko wie unter Placebo auf.

In PROVE-IT erhielten 4’162 Patienten mit akutem Koronarsyndrom entweder 400 mg/Tag Gatifloxacin, ein Fluoroquinolon-Antibiotikum, oder Placebo, während einer mittleren Dauer von zwei Jahren, wobei das Antibiotikum lediglich während 10 Tagen pro Monat verabreicht wurde, um eine Erholung der Darmflora zu ermöglichen. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz des kombinierten Endpunktes (25.0% in der Placebogruppe vs. 23.7% unter Gatifloxacin).

In der ACES-Studie (Azithromycin and Coronary EventS) erhielten 4’016 Patienten mit angiographisch signifikanter koronarer Herzkrankheit oder nachgewiesenem Myokardinfarkt während einem Jahr wöchentlich entweder 600 mg Azithromycin oder Placebo. Auch hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz des kombinierten Endpunktes (22.4% in beiden Gruppen). Diese beiden Studien belegen nun klar, dass die antibiotische Behandlung in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit nicht funktioniert. Es kann zwar nicht ausgeschlossen werden, dass C. pneumoniae womöglich dennoch eine Rolle früh in der Entwicklung der Atherosklerose spielt. Die auf eine antibiotische Behandlung gesetzten Hoffnungen sind nun aber verflogen, da diese entweder gar nichts nützt, oder aber viel zu spät kommt. Der einzige noch gangbare Weg wäre somit eine Immunisation gegen C. pneumoniae im Kindesalter, um der Entwicklung einer Atherosklerose Jahrzehnte später vorzubeugen. Diese Fragestellung dürfte allerdings kaum mittels Studien in nützlicher Zeit beantwortet werden können.

The lower the better

Obwohl die A TO Z-Studie (Aggrastat to Zocor) knapp nicht signifikant ausfiel, besteht zunehmende Evidenz, dass eine Statintherapie nach einem akuten Ereignis so früh und so hochdosiert wie möglich begonnen werden sollte, ohne jedoch das Nebenwirkungsrisiko zu vernachlässigen. Insgesamt 4’497 Patienten aus 41 Ländern wurden randomisiert zwischen einem frühen aggressiven Arm (40 mg/Tag Simvastatin während 30 Tagen, dann 80 mg/Tag) und einem konservativen Arm (Placebo während 4 Monaten, dann Simvastatin 20 mg/Tag). Nach zwei Jahren betrug die Inzidenz des kombinierten Endpunktes (Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult, kardiovaskulärer Tod oder Rehospitalisation) 14.4% bei den früh und aggressiv behandelten Patienten vs. 16.7% im konservativen Arm. Im aggressiven Arm entwickelten signifikant weniger Patienten eine Herzinsuffizienz (3.7% vs. 5.0%), bei einer allerdings auch signifikant höheren Inzidenz von Myopathien (9 vs. 1 Fall). Zusammenfassend aufgrund der nicht signifikanten Risikoreduktion und der relativ häufigen Nebenwirkungen also eher schlechte Resultate für Simvastatin 80 mg, das in dieser Dosierung sicher nicht ohne weiteres empfohlen werden kann. Die PRINCESS-Studie (PRevention of Ischaemic eveNts by early treatment of CErivaStatin after myocardial infarction) zeigte trendmässig ähnliche Ergebnisse, wurde jedoch nach Rückzug des Cerivastatins (Lipobay) im Jahre 2001 frühzeitig abgebrochen.

Vorhofflimmern

Gemäss EURIDIS und ADONIS erscheint das neue Antiarrhythmikum Dronedarone, eine Weiterentwicklung von Amiodarone mit weniger Nebenwirkungen, in der Rezidivprophylaxe von intermittierendem Vorhofflimmern insgesamt gut toleriert und relativ wirksam zu sein. In beiden Studien erhielten Patienten mit intermittierendem Vorhofflimmern randomisiert Dronedarone 400 mg zweimal täglich oder Placebo während einem Jahr. Dronedarone reduzierte das Risiko eines rezidivierenden Vorhofflimmerns im Vergleich zu Placebo um 21.6% respektive 27.5%. Die Zeitspanne bis zum ersten rezidivierenden Vorhofflimmern war unter Dronedarone 2.3 respektive 2.7 mal länger als unter Placebo. Die Sicherheit und Patiententoleranz unterschied sich nicht signifikant vom Placebo. Ein direkter Vergleich mit Amiodarone ist allerdings ausstehend.

Trendwende in der invasiven Kardiologie?

Nachdem 3 Studien (FRISC-II, RITA-3 und TACTICS) kürzlich belegten, dass eine frühe invasive Abklärung und Revaskularisation bei Patienten mit nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) von Vorteil ist, und sich diese Strategie auch in der klinischen Praxis zunehmend durchsetzen konnte, zeigte die ICTUS-Studie (Invasive versus Conservative Treatment in Unstable coronary Syndrome) nun überraschender Weise keinen Vorteil einer systematischen frühen invasiven Abklärung.

Zwischen Juli 2001 und August 2003 wurden 1’200 Patienten mit NSTEMI oder Troponin positivem akuten Koronarsyndrom in 2 Gruppen randomisiert: rasche invasive Abklärung inner 24-48 Stunden, mit gegebenenfalls rascher perkutaner Revaskularisation (PCI innert 48 Stunden) oder beschleunigter Bypassoperation, vs. medikamentöse Behandlung mit invasiver Abklärung und Revaskularisation nur bei therapierefraktärer Angina pectoris oder positiver Ergometrie. Die Mortalität war bei 2.2% vs. 2.0% gleich, es gab jedoch signifikant mehr Infarkte (14.6% vs. 9.4%) und dafür weniger Rehospitalisationen wegen akutem Koronarsyndrom (7.0% vs. 10.9%) im interventionellen Arm, womit der kombinierte Endpunkt keinen Unterschied aufwies. Allerdings wurden im konservativen Arm dennoch 47% der Patienten nach einem Median von 5 Tagen revaskularisiert, im Vergleich zu 73% im interventionellem Arm, womit die Studie zu wenig diskriminierend ausfiel, um das Unentschieden zu verhindern. Ausserdem ist die Beobachtungsdauer zu kurz, da die interventionellen Komplikationen am Anfang zu Buche schlagen. Auch der strategische Vorteil den Koronarstatus zu kennen blieb unberücksichtigt. Die Kostenanalyse ist noch ausstehend.

In der Industrieausstellung fand die neueste Generation der Multi-Detektoren-CT grosse Beachtung. Diese sogenannten 64-Zeiler ermöglichen die Akquisition von 64 Submillimeter Schichtbildern pro Rotation. Dank kürzeren Rotationszeiten (0.33 Sek.) ist nun die Akquisition von hochaufgelösten Schichtbildern des Herzens oder des ganzen Thorax während einem verkürzten Atemanhalter (nur noch ca. 10 Sek.) möglich. Die räumliche Auflösung beträgt nun 0.4 mm (isotropische Voxel) und die verbesserte zeitliche Auflösung (ca. 135 msec) reicht aus, um beim bradykarden (betablockierten) Patienten die Koronarien in der Diastole darzustellen, so dass Bewegungsartefakte vermieden werden können. Aufgrund der zu erwartenden raschen technischen Weiterentwicklung dürfte eine zuverlässige diagnostische CT-Koronarangiographie in den nächsten 5 Jahren möglich werden. Vergleichstudien mit der quantitativen Koronarangiographie bei unselektionierten Patienten sind allerdings noch ausstehend.

Insbesondere bleibt weiterhin unklar, welche Patientenpopulationen primär einer nicht invasiven Koronarangiographie zugeführt werden sollten. Auch wenn die Kontrastmitteldosis halbiert werden konnte (nur noch etwa 60 mL) beträgt die Strahlenbelastung bei den 64-Zeiler-CT zur Zeit etwa das zwei- bis vierfache einer invasiven Koronarangiographie. Insbesondere bei jüngeren Patienten mit guter Langzeitprognose darf das Strahlenrisiko nicht vernachlässigt werden. Vom «vorbeugenden» Einsatz von computertomographischen Untersuchungen mit bisher nicht klar belegtem Nutzen ist daher auch in der Kardiologie abzuraten.

Medizin Spektrum - Dr. med. Andreas Wahl, Schweizer Herz- und Gefässzentrum Bern, Universitätsklinik Inselspital, Bern.
02.09.2004 - fgr
Mit freundlicher Unterstützung von Sanofi-Synthélabo und Bristol-Myers Squibb