Wirksamkeit und Sicherheit von Ximelagatran zur Therapie einer akuten venösen Thrombembolie

Hintergrund

Die aktuelle Therapie der akuten tiefen Venenthrombose (TVT) bei Patienten mit oder ohne Lungenembolie besteht aus unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin über 5-7 Tage, überlappend mit und gefolgt von einer mehrmonatigen Therapie mit einem oralen Kumarin. Der enge therapeutische Bereich der Kumarine und Heparine, das variable pharmakologische Ansprechen auf die Kumarine, Interaktionen mit diversen Medikamenten und Nahrungsmitteln machen eine finanziell aufwendige Überwachung notwendig.

Ximelagatran, ein oral verabreichter, direkter Thrombininhibitor wird schnell resorbiert und in die aktive Form, Melagatran umgewandelt. Melagatran selbst hat eine Bioverfügbarkeit von 20% und ist ein reversibler Inhibitor des aktiven Zentrums von freiem, wie auch gebundenem Thrombin. Ximelagatran hat eine wenig variable Pharmakokinetik und pharmakodynamische Eigenschaften, welche nicht durch Körpergewicht, ethnischen Ursprung, Lebensmittel oder Alkoholkonsum beeinflusst werden. Da zudem die Bindungsaffinität für Plasmaproteine gering ist, ebenso wie das Risiko für Medikamenteninteraktionen, stellt diese Substanz potentiell eine einfache therapeutische Alternative zur aktuellen Standardtherapie der akuten venösen Thrombembolie (VTE) dar.

Fragestellung

Die vorliegende Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Ximelagatran zur Therapie einer akuten venösen Thrombembolie im Vergleich zur Standardtherapie mit Enoxaparin/Warfarin.

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multizenterstudie

Setting

2489 Patienten wurden randomisiert in 2 Gruppen. Sie nahmen ursprünglich an 2 verschiedenen Studien teil, welche in Nordamerika resp. Ländern ausserhalb von Nordamerika durchgeführt wurden, beide mit dem Ziel, die Wirksamkeit von Ximelagatran im Vergleich zu Enoxaparin/Warfarin in der Therapie einer akuten VTE nachzuweisen. Aufgrund einer unzureichenden Patientenrekrutierung in Nordamerika und einer geringen Ereignisrate in Ländern ausserhalb Nordamerikas wurden die 2 Studien zusammengelegt.

Einschlusskriterien

Patienten mit gesicherter akuter tiefer Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie.

Ausschlusskriterien

Symptome einer tiefen Venenthrombose über einen Zeitraum von mehr als 2 Wochen, Körpergewicht grösser als 140 kg, Lungenembolie mit instabiler Hämodynamik.

Untersuchung

Koronarangiographie und Ventrikulographie, vorgängige NT-pro-BNP Bestimmung.

Endpunkt

Mortalität jeglicher Ursache.

Intervention

Die Patienten wurden randomisiert in 2 Gruppen, welche entweder mit oralem Ximelagatran, 36 mg zweimal täglich behandelt wurden oder mit subkutanem Enoxaparin 1mg/kg zweimal täglich für 5 bis 20 Tage gefolgt von Warfarin (Ziel INR 2-3).

Primäre Endpunkte

Rezidiv einer VTE.

Sekundäre Endpunkte

• Blutungen
• Kombinierter Endpunkt eines Rezidivs einer VTE, schwere Blutung, Gesamtmortalität

Beobachtungsdauer

Sechs Monate.

Resultate

Basisdaten und Patienten

Die Patientencharakteristika vor Therapiebeginn, insbesondere die Risikofaktoren für eine VTE, waren ähnlich in den 2 Gruppen. 37% resp. 36% der Patienten in der Ximelagatran- resp. Enoxaparin/Warfarin-Gruppe hatten zusätzlich zur tiefen Venenthrombose eine Lungenembolie.

Gruppenvergleich der Endpunkte

Die Inzidenz eines Rezidivs einer VTE betrug 2.1 % resp. 2.0 % im Ximelagatran- resp. Enoxaparin/Warfarin- Therapiearm. Der Zeitpunkt des Auftretens der Ereignisse suggerierte eine höhere Rate eines frühen Rezidivs einer VTE in der Ximelagatran-Gruppe. Die maximale Differenz von 0.7 % nach 30 Tag war statistisch nicht signifikant (95% CI, -0.1%-1.6%).

Das kumulative Risiko für eine schwere Blutungskomplikation (on-treatment Analyse) betrug 1.3% für die Patienten unter Ximelagatran, resp. 2.2% für die Patienten unter Enoxaparin/Warfarin. Dabei zeigte sich ein scheinbar vermehrtes Auftreten von frühen Blutungen in der Enoxaparin/Warfarin-Gruppe, allerdings war der Unterschied von 0.6% nach 30 Tagen nicht signifikant (95% CI, -1.3-0.1%). Die Gesamtmortalität war ähnlich in den 2 Gruppen. Das resultierende kumulative Risiko für den kombinierten Endpunkt war ähnlich in beiden Gruppen.

Nebenwirkungen

Ein Anstieg der Alaninaminotransferasewerte (ALAT) auf das Dreifache der oberen Normgrenze unter Ximelagatran betrug 9.6% (n = 119) verglichen mit 2% unter Enoxaparin/Warfarin. Bei 76 Patienten (6%) musste Ximelagatran abgesetzt werden. Bei 36 von 43 Patienten mit mehr als dreifachem Anstieg der ALAT normalisierten sich diese unter fortgesetzter Therapie.

Die retrospektiv rapportierte Inzidenz von schweren koronaren Ereignissen in der Ximelagatran Gruppe betrug 0.8%, unter Enoxaparin/Warfarin 0.08% (p = 0.006).

Diskussion durch die Autoren

Eine sechsmonatige Therapie mit Ximelagatran, 36mg zweimal täglich, verabreicht ohne Antikoagulationsmonitoring oder Dosisanpassung ist gleich wirksam wie die Standardtherapie mit Enoxaparin/Warfarin bei ähnlichem Blutungsrisiko. Die Inzidenz eines Rezidivs einer VTE ist deutlich tiefer als in vergleichbaren Studien (4-5%) und ist möglicherweise auf ein Selektionsbias zurückzuführen.

Die Therapie wurde generell gut toleriert bis auf einen Anstieg der ALAT bei rund 10% der Patienten, welche zu einem häufigeren Absetzen des Studienmedikamentes in der Ximelagatran Gruppe führte. Der Mechanismus und die klinische Relevanz eines Leberenzymanstieges muss weiter erforscht werden.

Die retrospektive Beobachtung, dass signifikant häufiger akute koronare Ereignisse im Ximelagatran-Therapiearm auftraten, ist ungeklärt und muss prospektiv erfasst werden.

Zusammenfassender Kommentar

Die Resultate der vorliegenden Antikoagulantienstudie bei Patienten mit akuter VTE (hämodynamisch relevante Lungenembolien ausgeschlossen) lässt vermuten, dass Ximelagatran in fixer Dosierung peroral verabreicht gleich wirksam und hinsichtlich Blutungskomplikationen ähnlich ist wie die Standardtherapie.

Der ALAT-Anstieg unter Ximelagatran stellt wahrscheinlich das hauptsächliche Caveat dar. O’Brien und Gage (JAMA 2005, 293) rechnen mit einem Todesfall durch Leberversagen pro 2300 behandelte Patienten, basierend auf drei Todesfällen in den bisherigen Studien.

Retrospektiv wurden in der vorliegenden Studie signifikant häufiger akute koronare Ereignisse im Ximelagatran-Therapiearm beobachtet. Die Relevanz dieses Befundes wird abgeschwächt dadurch, dass in den grossen prospektiven Studien zur Prävention eines zerebrovaskulären Insultes bei Vorhofflimmern kein vermehrtes Auftreten von akuten koronaren Ereignissen unter Ximelagatran beobachtet wurde. In der ESTEEM-Studie wurden koronare Ereignisse mit Ximelagatran sogar spezifisch verhindert (Sekundärprophylaxe nach akutem Myokardinfarkt).

Ximelagatran wurde per Oktober 2004 in 7 europäischen Ländern als Kurztherapie zur venösen Thrombembolieprophylaxe nach Hüft- oder Knieprothesenimplantation zugelassen (≤ 11 Tage).

In den USA wurde Ximelagatran von der Food and Drug Administration (FDA) nicht zugelassen aus Besorgnis über potentielle Hepatotoxizität. Ob eine Zulassung für Ximelagatran in der Schweiz erfolgen wird, ist zweifelhaft.

Besprechung von Dr. med. Christina Eigenmann, Klinik und Poliklinik für Kardiologie, Departement Herz und Gefässe, Universitätsklinik Inselspital, Bern.